За життя батька посідав новгородський та переяславський княжі столи, співправив з батьком у Києві. 1096 розбив війська чернігівського князя Олега Святославича і примусив його взяти участь у Любецькому з'їзді 1097. Брав участь у воєнних походах на половців 1093, 1107 і 1111. Здійснив два успішні походи на естів 1113 і 1116. Після смерті батька (1125) посів київський стіл і продовжував зміцнювати престиж великого князя київського та обороняти державу від ворогів. 1130 повернув під вплив Києва Полоцьк, посадивши на полоцький стіл свого сина Ізяслава. 1130 воював з литовцями. Розгромив половців і загнав їх за Волгу та Яїк. Про величезний міжнародний престиж Київської держави за його правління свідчать численні династичні зв'язки київського князя з західноєвропейськими королівськими дворами.
Помер 14 квітня 1132 року (за іншими даними 15 квітня 1133). Був похований у церкві збудованого ним Федорівського монастиря у Києві. Після його смерті Київська держава остаточно розпалася на окремі політично незалежні князівства.
У Татіщева є життєво-побутові подробиці з життя Мстислава: «…Якось увечері він бесідував із дружиною своєю і веселився. Тоді один із євнухів його, підійшовши до нього, тихо сказав: „Княже! Ти ось, ходячи, землі чужі воюєш і неприятелів усюди перемагаєш. Коли ж ти вдома, то або в суді, або над справами землі своєї трудишся, а іноді з приятелями твоїми, веселячись, проводиш час, а не відаєш, що у княгині твоєї діється. Прохор бо Васильович часто з княгинею наодинці буває. Якщо нині ти підеш, то можеш сам побачити, що я правду тобі кажу“. Мстислав, вислухавши, усміхнувся і сказав: „Рабе! А чи не пам'ятаєш ти, як княгиня Христина вельми мене любила і ми жили в цілковитій злагоді? І хоч я тоді, як молода людина, не скупо чужих жінок навідував, але вона, знаючи це, зовсім не ображалась і тих жінок приязно приймала, показуючи їм, ніби нічого не знала, і через те найбільше мене до її любові і пошани зобов'язувала. Нині ж я зістарівся, а багато трудів і клопотів про землю мені вже про це думати не дозволяють. А княгиня, як людина молода, хоче веселитися і може при цьому вчинити щось і непристойне. Мені це устерегти уже немає змоги, але досить того, коли про це ніхто не знає і не говорять. Тому й тобі краще мовчати, якщо не хочеш нерозумним бути. І надалі нікому про це не говори, щоб княгиня не довідалась і тебе не погубила“. І хоча Мстислав тоді нічого супротивного не виказав і обернув у безумство євнухове зухвальство, але через деякий час тіуна Прохора звелів судити за те, що ніби він у судах не по закону діяв і людей грабував. За це заслали його в Полоцьк, де він незабаром у порубі помер»>
У цій новелі йдеться про другу жону Мстислава Володимировича, дочку новгородського посадника Дмитра Завидовича (див. 1122 р.), за Татіщевим, (Любаву).